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Evolución Inusual del Queratocono después de Entrecruzamiento de Colágeno Corneal – Serie de Casos

Introducción

El queracocono es una enfermedad degenerativa, no inflamatoria de la córnea que se instaura en la pubertad. Es progresiva en el 20% de los casos y tiene una incidencia en la población general de 1 por cada 2000 habitantes.

El Crosslinkingo entrecruzamiento de colágeno corneal, cuya sigla aceptada es CXL (20), es una técnica novedosa para el manejo del queratocono que consiste en la alteración de la matriz colágena del estroma corneal mediante la creación de enlaces cruzados utilizando rayos UVA y riboflavina. Se han documentado numerosos eventos adversos a largo y corco plazo posterior a la realización de CXL, reportándose en la literatura una tasa de complicaciones (pérdida de 2 o más líneas en la tabla de Snellen) de 2.9% y una rasa de falla del procedimiento (progresión del queratocono) de 7.6%. Sin embargo, teniendo en cuenta ciertos parámetros de inclusión y exclusión podría ser posible que la tasa de complicaciones disminuya al 1 %(8). A continuación exponemos 2 casos donde los resultados muestran desenlaces no deseados.


Artículo

Rev. Sociedad Colombiana de Oftalmología Vol. 47 (1): 1 – 88, 2014 Unusual Outcomes in Cornea! Collagen Crosslinking in Keratoconus


Abstract

Keratoconus is a degenerative non­inflammacory disease of rhe cornea with onser generally ar puberty. lt is progressive in 20% of cases and its incidence in the general population is reponed to be abouc 1 in 2000. <2> Corneal collagen cross-linking (CXL) is an innovative technique for the management of keratoconus. lt is a srrengthening technology, which alrers rhe collagen matrix of rhe corneal stroma by creating riboflavin ultravioletA (UVA)-induced crosslinks. <n Severa! adverse events in shon and long cerm have been reponed after Cross­linking, lt has been reponed in the licerarure that rhe complication rate (percentage of eyes losing 2 or more Snellen lines) was 2.9% and the failure rate of CXL (percentage of eyes with continued progression) was 7 .6%, however it is classified as a safe treatmenc that would yield a complicacion rate of approximarely 1 %, if it is indicated. csi We describe rwo cases which result in complications and not desired outcomes.

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Reporte de casos

Caso# 1

Paciente de 17 años quien consultó a clínica de córnea por progresión del astigmatismo. Traía topografía tipo Pentacam que mostraba queratocono grado 1 en ojo derecho y grado 2 en ojo izquierdo. Refracción y mejor agudeza visual corregida: OD: -2.00 -1.25 x 35: 20/25 OI: -2.25 -1. 75 x 70: 20/30-2. Se prescriben lentes de contacto y se continúa observación. (Figura 1).

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Reporte de Topografía:

Queratometría: OD: 43.6 I 45.7 x 31.6º

01: 44.0 I 47.l xl72.9º

Astigmatismo: OD: 2.lD OI: 3.lD Asfericidad (Q): OD: -0.71 01: -0.91

Elevación cara anterior: OD: +12µ 01: +13µ Elevación cara posterior: OD:+ 26µ 01:+ 27µ Paquimetria más delgada:OD: 525µ OI 520µ Queratomerría máxima: OD: 44.7D 01: 45.5D Índice KPD: OD: 1.4 01: 1.9

La topografía por elevación Pentacam mostraba astigmatismo moderado con patrón de corbatín asimétrico inferior, asfericidad elevada, incurvamiento inferior y con índices positivos para queratocono en ambos ojos.

Asiste a control 8 meses después, en ese momento con lentes de contacto rígidos gas permeables. Mejor agudeza visual corregida: OD: 20/40 01: 20/60. Pobre tolerancia de su lente ojo izquierdo. Trae topografía tipo Pentacam de control (suspensión de uso de lentes de contacto 2 semanas antes): (Figura 2).

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Reporte de Topografía:

Queratometría: OD: 43.1 I 45.1 x 16.8º OI: 44.5 I 47.9 xl 73.4º

Astigmatismo: OD: 2.0D OI: 3.4D Asfericidad (Q): OD: -0.59 OI: -0.87 Elevación cara anterior: OD: +1 l fl OI:+ 24f1 Elevación cara posterior: OD:+ 24fl OI:+ 51 fl Paquimetría más delgada: OD: 568!1 OI 554fl Queratometríamáxima: OD: 47.9D OI: 51.4D Índice KPD: OD: 1.2 OI: 1.6

El Pentacam muestra astigmatismo moderado, con patrón de corbatín asimétrico inferior y Queratocono AO. Belin Ambrosio positivo para ectasia AO. Comparación con examen previo muestra estabilidad de ojo derecho y progresión ojo izquierdo.

Se evidencia progresión de queratocono en ojo izquierdo por lo que se sugiere realización de CXL en ambos ojos. Se realiza procedimiento CXL convencionalCG) sin complicaciones según protocolo estandarizado. En el primer día post­operatorio se evidenció irregularidad epitelial central con edema estroma! generalizado bilateral. Se dejo manejo con polietilenglicol, fluorometalona y gatifloxacina.

En el control del mes post-operatorio se encontró en ojo derecho, edema leve estroma! central y en ojo izquierdo escrías centrales y queratitis punteada superficial (QPS) paracemral inferior.

Control post-operatorio 3 Y2 meses: Paciente refiere diplopía. Se encontró a la biomicroscopía: OD: haze central Gl, OI: escasas estrías centrales y haze G 1 (según la clasificación de Fantes0 5> ). Remisión para adaptación de lentes de contacto y se formula Fluorometalona esquema descendente por un mes. Nuevo control en 15 días para refracción completa. Trae topografía: (Figura 3).

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Reporte de Topografía:

Queratometría: OD: 38.6 / 43.4 x 19.5º OI: 45.5 / 48.9 x167.7°

Astigmatismo: OD: 4.8D OI: 3.4D Asfericidad (Q): OD: -0.26 OI: -1.04 Elevación cara anterior: OD: +13f1 OI: +21µ Elevación cara posterior: OD:+ 101 µ OI:+ 104µ Paquimetria más delgada:OD: 354µ OI 282µ Queratometría máxima: OD: 48.9 OI: 52.0 Índice KPD: OD: 6.8 OI: 3.6

En OD: reducción en 2 D de paquimetrías centrales, además de reducción marcada de paquimetría hasta 360f1. OI: aumento de 1 Den queratometrías centrales y reducción de paquimetría hasta 282µ. Nuevo control a los 6 meses del procedimiento inicial, refracción y mejor agudeza visual corregida:

OD: -1.00

-1.25 x 180º 20/30 OI: -3.25-0.75 x 180º 20/60 y persistía haze 0.5 OD, G 1 OI<15l.

Diez meses después del procedimiento se encontró mejor agudeza visual corregida: OD: 20/25 -2, 01: 20/30-. Persistencia de haze corneal OD a G 0.5 y OI G l. La paciente refería fluctuación de agudeza visual y momentos de pobre tolerancia de lente de contacto, especialmente en ojo izquierdo.

Trece meses después del procedimiento presenta mejor agudeza visual corregida: OD: 20/70 01: 20/40. Las topografías mostraban estabilidad en las curvaturas y mayor paquimetría. (Figura 4).

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Último control 19 meses después del procedimiento: refracción y mejor agudeza visual corregida: OD: -1.75 -0.75 x 15 para 20/50, 01: -3.00 -0.75 x 160 para 20/50. Biomicroscopía: O D: córnea clara, no queratitis. 01: estrías centrales, QPS central y haze G 1. Trae topografías que no muestran progresión.

Después de descansar por 15 días los lentes de contacto y nueva refracción, se logro control de QPS y la nueva refracción mejoró a OD -1.50 -0.75 x 180 20/30 OI: -2.00 -2.00 X 180 20/50 (Figura 5).

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Caso# 2

Paciente de 38 años quien consulta a clínica de córnea con antecedente de querarocono y realización de CXL en ambos ojos 9 meses anees (CXL convencional(6l). Trae reporte de refracción y topografía previa al procedimiento: Refracción y mejor agudeza visual corregida: OD: +1.00 – 1.00 x 75 20/20, 01: +0.75 – 3.50 X 130 20/20 -2.


Topografía previa al procedimiento (Figura 6).

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Estas topografías muestran por curvaturas, queracocono grado 1 OD, grado 3 OI, con paquimetrías muy delgadas, incluso fuera de los parámetros establecidos para CXL en OI. Trae resumen de historia clínica con refracción y mejor agudeza visual corregida 3 meses después del procedimiento: OD: +0.75

– 1.00 x 80 para 20/20, OI: +0.75 – 3.00 x 115 para 20/50. A los 1 O meses la refracción y mejor agudeza visual corregida son OD: +4.50

– 4.00 x 90 20/30 OI: +5.00-6.00 x 90 20/50+. La topografía cornada 1 O meses posteriores al procedimiento muestra: (Figura 7).

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Reporte de Topografía: (26/06/2012) Queracomecría: OD: 43.2 / 47.0 x 47° OI: 50.0 I 53.7 x133

Astigmatismo: OD: 3.8D OI: 3.7D Asfericidad (Q): OD: -0.79 OI: +0.15 Elevación cara anterior: OD: +33µ OI: +54µ Elevación cara posterior: OD:+ 78µ OI:+ 143µ Paquimetría más delgada:OD: 386µ OI 293µ

Se observa disminución de las curvaturas en ambos ojos, OD cambio del eje y disminución del meridiano más curvo 1.5 D. La paquimecría en OD disminuyó en 55µ. El OI muestra una reducción significativa de la curvatura en los 2 meridianos, siendo en el más curvo de 4.8 D. La paquimetría disminuyó en 91µ.

Último control 18 meses después del procedimiento con reporte de refracción y mejor agudeza visual de: OD: +3.50-3.00 x 90 para 20/30, OI: -1.75 – 1.00 x 125 para: 20/50. En lámpara de hendidura se observa OD córnea clara; OI haze Gl paracentral inferior en área de 3mm, más esbozo de estrías de Vogt. (Figura 8).

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Reporte de Topografía: (07/02/2013) Queracometría: OD: 47.3 I 44.3 x 47.8º OI: 52.8 / 50.0 x128.4º

Astigmatismo: OD: 3.0D OI: 2.7D Asfericidad (Q): OD: -0.37 OI: -0.12 Elevación cara anterior: OD: +6µ OI: +22µ Elevación cara posterior: OD:+ 33µ OI:+ 64µ Paquimetria más delgada:OD: 409µ OI 325µ Queracometría media: OD: 45.8 OI: 51.4 Índice KPD: 00: 2.4 OI: 2.4

Se deja nueva fórmula de gafas, control en 6 meses (Foco 1).


Discusión

El queratocono es una enfermedad degenerativa, no inflamatoria de la córnea que se instaura en la pubertad. Es progresiva en el 20% de los casos y tiene una incidencia en la población general de 1 por cada 2000 habirantes(2>. El curso de la enfermedad varía entre astigmatismo irregular leve a déficit

visual severo por el incremento en curvatura y alteración de la matriz colágena cornea!. La degeneración causada por el queratocono lleva a alteraciones biomecánicas de causas desconocidas donde la configuración tridimensional de las lamelas colágenas del estroma es diferente al de una cornea normal(3)_

Según el estadía al hacer el diagnóstico, las opciones en el manejo son diferentes, ofreciéndole al paciente desde sólo observación y uso de gafas lentes de contacto, hasta tratamientos como CXL, implante de segmentos intracorneales, queratoplastia o procedimientos combinados.

Una de las clasificaciones más usadas para queratocono es la de Amsler Krumeich, la cual categoriza la patología según estadías de severidad de la siguiente manera:(13)


Estadía I

Elevación eccéntrica

Miopía o astigmatismo inducido< 5.00D Queracometría promedio < 48.00D


Estadío II

Miopía o astigmatismo inducido entre 5.00-8.00D

Queratometría promedio <53.00D

Ausencia de leucomas

Grosor corneal central > 400µ


Estadía 111

Miopía o astigmatismo inducido entre 8.00 -10.00D

Queratometría promedio >53.00D

Ausencia de leucomas

Grosor corneal central entre 300-400µ


Estadía IV

Refracción no realizable

Queratometría promedio >55.00D Leucomas centrales

Grosor cornea! central mínimo: 200µ


El CXL es una técnica novedosa para el manejo del queratocono, que consiste en la alteración de la matriz colágena del estroma corneal mediante la creación de enlaces cruzados utilizando rayos UVA y riboflavina. El procedimiento fue desarrollado en la Universidad Tecnológica de Dresden al final de los años 90.El primer estudio en humanos, realizado en Alemania, fue publicado en el 2003. Luego se realizaron estudios en Australia e Italia que confirmaron los resultados publicados previamente y por último se iniciaron ensayos en Estados Unidos por la Drug and Food Administration (FDA) en 2008, dándole el estatus de “orphan drug” para queratocono y ectasia post LASIK(ll.

Las indicaciones para la utilización de la técnica de CXL están limitadas a desordenes de adelgazamiento corneal y procesos de “melting” cornea!:

• Queratocono en progresión (siendo esta la indicación más común)”l

• Degeneración marginal pelúcida y queratectasia iatrogénica post LASIK, tanto como profilaxis

o tratamiento posterior<4. 6l.

• Úlceras corneales siempre y cuando el grosor residual sea de 400micras para evitar que la radiación llegue al endotelio, cristalino, iris

o retina<l7).

• Queratopatía bulosa(l8l.


La técnica del CXL convencional consiste en el uso de riboflavina y luz UVA para inducir entrecruzamiento foto-oxidativo del colágeno<5l. Luego de una abrasión corneal de 9mm de diámetro se aplican gotas de riboflavina al 0.1 % en dextran al 20% sobre la córnea cada 3 -5 minutos por 30 minutos. Usando inspección bajo lámpara de hendidura, el cirujano debe asegurarse de ver riboflavina en la cámara anterior antes de aplicar rayos UV Luego se

expone la córnea a luz UV, a 5 cm de distancia, con una longitud de onda de 379nm y una irradiación de 3m W/cm2 por un tiempo total de 30 minutos. Esto corresponde a una dosis total de 3.4J o una exposición de irradiación de 5.4J. El rayo de luz UV tiene un diámetro de 7 – 9mm. Durante el tiempo de irradiación la córnea es bañada con solución de riboflavina/ dextran cada 5 minutos.<6, 16l

Para evitar el posible daño endotelial, del cristalino y retina, generados por la acción directa de los rayos UVA y por radicales libres (foto térmico), Sporl y colaboradores describieron las siguientes medidas de seguridad: 1. Remoción del epitelio cornea! para permitir una distribución de la riboflavina más homogénea.

2. La solución de riboflavina al 0.1 % se debe aplicar 30 minutos previos a la exposición con rayos UVA y durante el procedimiento.

3. La radiación se debe hacer a 3mW/cm2 con una longitud de onda de 370nm de forma homogénea.

4. La córnea debe tener al menos 400micras para proteger el endotelio<6)

Se han documentado numerosos eventos adversos a largo y corto plazo posterior a la realización de CXL. Estos se pueden catalogar en primarios dados por una inadecuada aplicación de la técnica o inclusión incorrecta del paciente, o  secundarios relacionados con lentes de contacto terapéuticos, pobre higiene o alteraciones de la superficie cornea! previas sin diagnosticar. Entre las complicaciones se describen<7l :

• Infección o úlcera posoperatoria.

• Haze Cornea!. Se considera que la presencia de edad avanzada, queratocono grado III o IY, y patrón reticular de microestrias estromales son factores de riesgo para el desarrollo de esta entidad

• Daño endotelial.

• Infiltrados estériles periféricos.

• Reactivación herpética.

• Falla del tratamiento, se define como progresión del queratocono posterior al tratamiento.

En un estudio realizado por Koller y colaboradores, se encontró que de 117 ojos estudiados el 7.6% presento progresión de la enfermedad y 2.9% pérdida de 2 líneas o más en la tabla de Snellen<8l . En el estudio realizado por Mazzota y cols solo 5 pacientes sufrieron de opacidad cornea!, la cual fue transitoria y adecuadamente tratada con conicoesteroides<11l

.


Goldich y colaboradores concluyeron después de 2 años de seguimiento que posterior al crosslinking se logra estabilización en la progresión del queratoconoC9l .

Se concluye que la probabilidad de presentar complicaciones, siempre y cuando se tengan en cuenta parámetros de inclusión claros ( < 3 5 años y agudeza visual lejana corregida < 20/25), es de 1 %, lo que hace que este procedimiento sea considerado seguro<7.sJ. Raiskup y colaboradores también recomiendan que para evitar el haze cornea! es mejor realizar el procedimiento en corneas menores de 55.00D de curvatura09l.


Normalmente en los pacientes sometidos a CXL la repoblación de queratocitos en el estroma tratado se inicia al mes del tratamiento y seestudio realizado por Mesmmer y colaboradores, el cual tenía como objetivo presentar hallazgos de microscopia electrónica e inmunohistoquímicos posterior a la realización de CXL, se encontraron recuentos de querarocitos disminuidos de 5 – 30 meses posterior al procedimiento, hallazgos no congruentes con estudios realizados en animales y estudios de microscopia confocal invivo en humanos. Por lo tanto concluyeron que la pérdida de queratocitos a largo plazo es una consecuencia grave de este procedimiento que requiere mayor investigación. <10l


Conclusión

Yakov y cols concluyeron que tratar el queratocono progresivo con CXL, conlleva a aplanamiento cornea! gradual con mejoría lenta pero significativa de la mejor agudeza visual corregida durante los siguientes 24 meses. Adicionalmente encontraron aplanamiento del meridiano más curvo de la córnea por 2.4D en promedio<9>. Compararon sus resultados con estudios realizados previamente por Wollensak y cols quienes reportaron disminución de la queratometría máxima en 2. O 1 D<4l, Vinciguerra y cols quienes reportaron una reducción promedio de la queratometria máxima de l.3D luego de dos años de seguimiento04l y Raiskup – Wolf y cols quienes reportaron una disminución del meridiano mas curvo en l.9D luego de dos años de seguimiento(3l. Estos resultados no concuerdan con los casos reportados por nosotros en los que se puede apreciar:


Caso 1: después de año y medio

Ojo Derecho:

Disminución de 1.5 Den el meridiano más plano con cambio de 32ºen el eje. Disminución de 1 línea de visión de mejor agudeza visual corregida

Pérdida de 104 micras de espesor central Ojo Izquierdo

Aumento de 0.7D en meridiano más plano y 1.8D en meridiano más curvo Disminución de 2 líneas de visión de mejor agudeza visual corregida

Pérdida de 72 micras de espesor central Adicionalmente se encuentra persistencia del haze y estrías de Vogt que no estaban presentes previo al procedimiento.

Caso 2: Después de año y 8 meses

Ojo Derecho:

Disminución de ID en cada meridiano Disminución de 3 líneas de visión de mejor agudeza visual corregida

Pérdida de 32 micras de espesor central Ojo Izquierdo

Disminución de 8.5 Den meridiano más curvo Disminución de 2 líneas de visión de mejor agudeza visual corregida

Pérdida de 67 micras de espesor central

Los estudios encontrados presentan el  CXL como un procedimiento poco invasivo, con baja casa de eventos adversos y fallas; sin embargo, se observan complicaciones primarías en casos de una incorrecta aplicación de la técnica o inclusión de pacientes.


Hasta hace solo 2 años las revisiones en la literatura reportaban que el CXL continuaba en investigación para determinar si podría frenar, estabilizar o incluso revertir la progresión de la ectasia cornea!.

La evolución en este cipo de procedimiento no es siempre la misma. Aunque existen numerosos reportes donde se describen adecuados resultados refractivos e incluso histológicos en el tiempo, puede haber variación según el paciente, el grado de queratocono, la técnica, los parámetros usados o simplemente por diferencias biológicas que no se describen en las evaluaciones previas.

En nuestros 2 pacientes (4 ojos evaluados) vemos como la disminución en la paquimetría fué la regla, situación que limita en este momento opciones como implante de segmentos intracorneales y dejan sólo como opción queratoplastia en caso de continuar progresión. El segundo elemento encontrado como no favorable fué la pérdida de líneas de visión en 3 de los 4 ojos, situación que no deseamos en ninguna intervenc10n ocular.

En casos con queratocono con mejor agudeza visual corregida de 20/25 y progresión de los parámetros descritos para la patología, sugerimos no realizar el procedimiento ya que como se muestra en nuestros casos y los descritos en la literaturaC8), se pueden perder líneas de visión.

En el primer caso donde se indicó CXL a un paciente con queratocono G 1 por progresión en uno de sus ojos, vemos que en el post-operatorio presenta queratocono G2 ambos ojos con pobre tolerancia al lente de contacto. Haciendo un análisis retrospectivo del caso, consideramos que solo debimos operar el ojo izquierdo en el cual pudimos documentar progresión de la enfermedad.

No recomendamos realizar CXL en casos que no estén progresando.

Nuestro interés en compartir estos resultados es reportar complicaciones que se pueden presentar con este procedimiento, el cual es bastante popular en nuestra práctica y es considerado por muchos oftalmólogos como inocuo.

A pesar de estar estandarizado en las clínicas donde se realiza, se deben tomar todas las precauciones y medidas posibles, además de regirse a los tiempos de tratamiento indicados. Después de pocos minutos de aplicación de riboflavina (solución hipertónica al mezclarse con dextran 70) y de exposición continua a luz UV, podemos lograr paquimetrías bajas por deshidratación de la córnea, que podrían no solo lesionar el estroma profundo sino también el endotelio.

No pretendemos con esta descripción juzgar negativamente el CXL, pero si exponemos resultados no deseados en pacientes en donde se debió ser más rígido en las indicaciones a pesar de ser un procedimiento estandarizado.